Fondée en 1519 par Dávila et reconstruite au XVII ème siècle. Depuis que les Espagnols y tracèrent la route "Nombre de Dios", Panamá est un lieu de passage privilégié. Cette tradition se poursuit de nos jours avec le canal de Panamá entrepris par Ferdinand de Lesseps en 1879 et terminé par les États-Unis en 1914.

Attaques de pirates:

-En 1671, Henry Morgan traverse l'isthme de Panama, gagne une bataille rangée contre 2,100 soldats et une cavalerie de 600 hommes. Se voyant battu, les espagnols incendient Panama pour qu'elle ne tombe pas aux mains des flibustiers. Quand même, Morgan réussit à éteindre le feu, les deux tiers de la ville est en ruine. Puis, les flibustiers restent un mois à Panama d'ou ils partent piller la campagne. Sauvagerie et débauche sans retenue accompagnent le pillage. Il faudra un train de 175 mules pour transporter le butin! Par la suite l'emplacement de la ville complètement en ruine est abandonnée. Panama est reconstruite un peu plus loin sur une location plus facile à défendre. Aujourd'hui encore les ruines de la vieille ville, (Panama Viejo), témoignent de l'attaque des flibustiers.

-En 1680, un petit groupe de flibustiers dirigé par le Capitaine Sharp attaque la ville de Santa-Maria puis descend en pirogues vers Panama. Lorsqu'ils arrivent en vue de Panama, trois navires de guerre vont à leur rencontre convaincu de vaincre facilement un ramassis de guenilleux sur des pirogues. C'est le contraire qui se produit, les flibustiers capturent deux navires de guerre et le troisième s'enfuit. Ils vont ensuite tranquilement s'emparer des navires marchands ancrés devant Panama, dont un imposant galion, le Santissima Trinidad, qui devient leur navire amiral. Les flibustiers n'attaquent pas la ville elle-même, trop bien défendue pour le petit nombre qu'ils sont.